铅(Pb)是一种常见的有色金属元素。目前，铅对动物组织和器官的毒害作用已被广泛认同，大多数学者认为铅不是人体和动物生长的必需元素，而是一种对人体和动物有积累性危害的污染物质，而且是地球上分布广泛、含量丰富且最严重的环境污染物之一〔1〕。研究表明，铅可与人体和动物体内一系列蛋白质、酶和氨基酸内的官能团结合，干扰机体正常的生理生化活动。本文主要对铅致神经系统、血液系统、消化系统、生殖系统的损害及铅的脂质过氧化作用作一综述。 1 铅的毒性作用1.1 铅对神经系统的影响 铅能影响脑发育过程中必需的调节因子如激素、氨基酸、微量元素、生物因子等的释放、合成或摄入，具有较强的神经发育毒性〔2〕。低水平铅暴露会影响大鼠神经细胞粘附分子(NCAM)的粘附功能，从而损害大鼠的学习和行为〔3〕。当人暴露于高浓度的铅时，最明显的临床病症是脑部疾病。表现为易怒、注意力不集中、头痛、肌肉发抖、失忆以及产生幻觉，严重的将导致死亡，通常在血铅水平超过100 μg/100 ml时还观察到其他一些针对中枢神经系统的间歇作用〔4〕，这种综合征常在儿童身上发生，特别是当血铅水平超过30 μg/100 ml时，神经传导速度的降低常被认为与之有关。 1.2 铅对肾脏的影响 铅会导致2种肾病。一种是常在儿童中观察到的急性肾病，它是由于短期高水平铅暴露，造成线粒体呼吸及磷酸化被抑制，致使能量传递功能受到损坏。这种损坏作用一般是不可逆的。另一种肾病是由于长期铅暴露导致肾丝球体过滤速率降低以及肾小管的不可逆萎缩。根据Coyer等的研究结果，铅对肾脏的损害分3期〔5〕。第1期，铅对肾小管的可逆作用。主要表现为近端小管功能不全的Fancobni氏综合征，形成特征性的铅包涵体。核包涵体是一种铅蛋白的复合物，也是铅中毒的一种病理形态学特征，蛋白与铅结合后，铅暂时被封闭住，使之成为非扩散型，保护了铅对细胞的直接损害。第2期，慢性不可恢复的肾病。第3期，肾功能衰竭及诱发肿瘤。 肾近曲小管是铅作用的靶器官。铅毒性肾损害不仅损害肾小体，使肾小球增大、毛细血管充血，肾小球和间质出现纤维化增生，而且损害肾小管上皮细胞，导致线粒体变性，内质网扩张，溶酶体增多，核包涵体出现等，这些反应会导致一系列的细胞损害效应，可引起细胞凋亡，最终导致肾脏损害、肾功能衰竭。龚建福〔6〕等对铅中毒小鼠肾脏的电镜研究表明，小鼠肾近曲小管上皮细胞内出现核内包涵体，内质网及溶酶体增加，线粒体基质肿胀，嵴减少，双层膜消失，并出现嗜锇颗粒等。 1.3 铅对血液的影响 人体因为铅慢性毒害引起的最主要病症之一是贫血。铅引起机体产生贫血的一个原因是通过干扰血红蛋白的重要组成部分亚铁血红素的合成而阻滞血红蛋白生物合成，红细胞生命周期缩短，血液合成受阻。作用机制是Pb替代了δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(δ-ALAD)的活性中心的Zn原子，利用它的自由电对阻碍血红素前体到达活性中心，从而无法合成为血红蛋白合成提供氧气的血红素；另一个原因是铅与红细胞膜上的三磷酸腺苷酶结合并对它产生抑制作用，该酶可以控制红细胞膜K+、Na+、H2O的分布，当酶的作用被抑制时，K+、Na+、H2O的分布失控，红细胞皱缩、细胞膜弹性降低、脆性增大，红细胞在血液循环中易受伤破碎，造成溶血，最终引起贫血〔4〕。 1.4 铅对肝脏的影响 铅是一种胞质毒物，在体内脏器组织中蓄积，易与巯基结合，形成稳定的络合物，从而损害线粒体，阻碍细胞呼吸，使细胞代谢发生障碍。急性铅中毒时，铅可直接损害肝细胞，并可使肝内血小管痉挛引起局部缺血，发生急性铅中毒性肝病〔7〕。动物实验表明，铅可在肝组织中蓄积，并对肝脏组织造成损害〔8〕。近年来，大量的研究主要通过病理切片观察肝脏细胞器及其一些生化指标的测定来评价铅对肝脏的毒性。病理切片通常观察细胞是否变性，线粒体和内质网的变化情况来反映肝脏受损。李胜联和吴晨等分别用兔和小鼠为实验动物，均发现铅可导致肝细胞水样变性、脂肪变性以及肝细胞线粒体、内质网发生肿胀，阻碍细胞呼吸，从而影响正常的新陈代谢〔9-11〕。此外，肝脏生化指标也可反映肝脏受损程度，铅可抑制幼年大鼠的肝脏发育，使其重量减少，损害幼年大鼠肝脏的抗氧化性〔12〕。李胜联〔10〕等以兔为实验动物进行了醋酸铅致肝毒性的实验，研究测得的肝功能指标血清谷丙转氨酶(ALT)，总胆红素(TB)，直接胆红素(DB)和葡萄糖(GLU)在铅中毒后显著升高，能够说明肝脏受到了损伤。吴晨〔11〕研究了铅对小鼠肝的毒性效应，选用p53，Bax和Bcl-2为测定指标，结果表明，在最高铅剂量时，p53，Bax和Bcl-2的表达量显著高于对照组。说明肝细胞已受到损伤，并有可能发生凋亡。从对小鼠经口Pb染毒的实验结果可知〔9〕，当血铅浓度达到7～15 μg/100 ml时，能显著地影响肝功能。 1.5 铅对脂质过氧化的影响 铅具有一定的氧化性。许多研究表明，铅可促发不同组织的氧化应激，产生活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)〔13〕。活性氧自由基可以直接攻击DNA分子，引起单链或双链的断裂〔14〕，还可以攻击生物膜上的多不饱和脂肪酸，导致膜相结构的破坏，而且脂质过氧化过程中产生的脂质自由基、丙二醛等可进一步攻击DNA〔15〕，从而引起严重的DNA损伤。 连灵君〔16〕等研究报道，随着染铅剂量的增加，小鼠肝线粒体中的ROS水平和肝MDA含量明显升高，并用彗星实验检测到铅暴露损伤小鼠外周血淋巴细胞DNA。梁建成〔17〕等研究报道，铅染毒可致小鼠肝细胞和骨髓细胞DNA损伤，体内抗氧化酶活性降低。Danadevi〔18〕等研究报道，铅回收作业工人血铅含量达到对照组的10.14倍时，淋巴细胞DNA的损伤率即为对照组的2.11倍，并且血铅含量与DNA的损伤程度呈显著正相关(r=0.602，P＜0.01)。Ferraro〔19〕等报道，新热带鱼H.malabaricus以21 μg/g的Pb2+剂量喂饲13个周期后，外周血淋巴细胞DNA的损伤率达到45%，为正常对照组的3.14倍，差异有统计学意义(P＜0.01)。综上所述，铅暴露可诱导氧化损伤，并产生不同程度的遗传毒性。 1.6 铅对生殖系统和发育的影响 铅具有生殖毒性、胚胎毒性和致畸作用，即使是低水平铅暴露仍可影响子宫内胎儿的发育进程，造成胎儿畸形、早产和低出生体质量等危害，另外，严重职业性铅暴露会导致男性精子数量减少和畸态精子数量增多(WHO，1995)。研究还发现，铅暴露影响睾丸的能量代谢和精子的生成发育。铅能透过血气屏障进入睾丸组织，损伤曲精管的各级生精细胞和支持细胞，使精子生成减少，精子活动度下降，酶活力降低，精子的能量代谢减少，致使睾丸初级精母细胞染色体畸变，精子畸形率增加〔20〕。铅暴露可抑制血清中和睾丸匀浆中的β-葡萄糖苷酸酶(β-G)、酸性磷酸酶(ACP)、乳酸脱氢酶(LDH)和乳酸脱氢酶同工酶x(LDHx)酶的活性，并且随着染铅剂量的升高，雄鼠受精率、雌鼠妊娠率、平均每窝活胎率均降低，而死胎率和吸收胎率均升高，而且其生殖毒性不能在短时间内消除〔21〕。李红〔22〕等研究了不同阶段铅暴露对孕期大鼠的影响。结果表明，孕早期(10 d)铅暴露易致胎盘质量下降，孕晚期(10 d)铅暴露影响仔鼠生长，全程铅暴露严重影响妊娠结局。#p#分页标题#e# 1.7 铅的致癌作用 有关铅致癌的基因毒性和非基因毒性(genotoxic and nongenotoxic)机制研究表明，铅在大多数基因毒性测试中为阴性，只有少数报道，体外培养细胞和暴露人群外周血淋巴细胞染色体检测为阳性〔23〕。非基因毒性测试中，有资料表明，铅可抑制体外细胞DNA修复，引起DNA氧化损伤，改变基因表达，引起肿瘤抑制蛋白P53翻译后的改变〔24〕等。分析提示，铅的致癌机制不是直接引起DNA的改变，而是通过降低细胞的DNA修复能力来增加肿瘤发生的危险性〔23〕。 目前，铅对动物的致癌性已基本得到确认，但它对人的致癌性证据还不充分。国际癌症研究机构(IARC)将其分为2B类，即对动物是致癌物，对人类为可疑致癌物。有报道，铅冶炼厂和电池厂工人的肺癌、消化道癌以及肾癌的标准死亡率为1‰～2.5‰，其对应的血铅范围为40～100 μg/100 ml〔4〕。 2 展 望随着我国城市化和工业化进程的加快、现代工业和现代交通的迅猛发展，铅在促进人类文明进步与发展的同时也在威胁着人类的生存健康，尤其职业环境中铅暴露一直是人们关注的公共健康问题。虽然随着生产技术的改进和作业环境的改善，临床上典型的铅作业工人急性中毒已不多见，但是其长期低水平铅接触可能造成的各种各样亚临床损害，也已引起广泛关注。 近20年来，国际上对铅中毒深入研究的资料表明，铅是一种分布极为广泛的有毒金属，在极低的浓度下便可对人体多个系统产生毒害。铅作用的主要靶器官是神经系统、肾组织、肝脏和血液系统，目前的研究已对铅的血液毒性机制得出较为明确的结论，但是其他靶器官的研究远不及血液系统深入。因此，有必要对铅作用的其他靶器官进一步研究。 【参考文献】 1〕 王夔.生命科学中的微量元素［M］.2版.北京：中国计量出版社，1996：931-958. 〔2〕 胡前胜，任铁玲，傅洪军，等.宫内铅暴露对大鼠神经行为发育的影响［J］.中国公共卫生，2005，21(2)：152-153. 〔3〕 杨健，杨杰.慢性醋酸铅染毒对小鼠皮层神经细胞粘附分子mRNA表达的观察［J］.解放军预防医学杂志，2006，24(1)：37-38. 〔4〕 陈天金，魏益民，潘家荣.食品中铅对人体危害的风险评估［J］.中国食物与营养，2007，(2)：15-18. 〔5〕 金文达，雷义，陈锋.铅的肾脏毒性研究探讨［J］.实用预防医学，2007，2(14)：597-600. 〔6〕 龚建福，黄贤仪.实验性醋酸铅诱发鼠肾脏病理超微结构改变［J］.广东微量元素科学，2001，8(9)：27-29. 〔7〕 赵立强，伏代刚，赵元全，等.14例铅中毒患者肝脏损害临床分析［J］.中国工业医学杂志，2003，16(1)：20-21. 〔8〕 余东游，杨晓刚，许梓荣.微粒蒙脱石对猪组织铅水、红细胞生成和肝脏ALA-D酶活性及铅诱导的脂质过氧化的影响［J］.中国兽医学报，2006，26(6)：673-676. 〔9〕 Iavicoli I,Carelli G,StanekIII EJ,et al.Effects of per os lead acetate administration on mouse hepatocyte survival［J］.Toxicology Letters,2002,129:143-149. 〔10〕 李胜联，施文祥，江世伟，等.醋酸铅致肝毒性的实验研究［J］.中国职业医学，2002，29(2)：9-10. 〔11〕 吴晨.铅对小鼠肝、肾、脑毒性效应的研究［D］.浙江大学硕士学位论文,2006，5. 〔12〕 Mass? 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