Advance in the research of iodine poisoningDUAN Xiao-ling，LI Yu-zhen，WEI Qing-yang.（Pingdingshan Municipal Health and Anti-epidemic Station，Pingdingshan467000，Henan，P.R.China） 铅是工业生产中重要的化学物质，在地球上分布广泛，含量丰富。也是不可降解的环境重金属污染物之一。铅可在环境中长期蓄积，经消化道、呼吸道、皮肤、胎盘等进入肌体，对人体造血系统、神经系统、肝、肾、骨骼等多个器官产生毒性。儿童由于生长发育、代谢及行为的特点，对铅污染和铅毒性更为敏感。因此，儿童铅中毒的防治现状与研究进展也被社会各界所关注。 1 我国儿童铅中毒流行情况随着我国城市化和工业化进程的加速，环境铅污染日趋严重。据专家推测，近20年，我国城市居民血铅水平呈逐年上升趋势，按照国际儿童铅中毒诊断标准（血铅值≥100μg/L），我国城市儿童铅中毒流行率在30%～40%之间，部分城市工业污染区将近100%，即使是没有明显工业污染的普通市区，也有10%～30%的儿童血铅超标 ［1］ 。广州市 ［2］ 和北京市 ［3］ 0～6岁儿童血铅平均值分别为89.23μg/L和98.8μg/L，血铅超标率分别为46.7%和35.7%。国家九五科技攻关项目 ［4］ 对9省19个城市3～5岁幼儿血铅水平调查显示，有29.91%的幼儿血铅值超标，平均血铅值达到88.3μg/L，明显高于美国（1991～1994:27μg/L）、加拿大（1993～1995:15.7μg/L）等发达国家，其中有5个城市超过50%。 2 污染来源2.1 外源性 2.1.1 环境铅污染 环境铅污染是儿童铅中毒的主要来源，我国环境铅污染主要来自含铅工业，如蓄电池制造业、金属冶炼业、印刷业、建筑材料制造业等，传统工业一般集中在人口密集的大中城市，部分工厂环境保护设施落后，形成比较严重的铅污染。另外使用含铅汽油所产生的尾气也是铅环境污染的重要来源，我国大多数地区还没有推广使用无铅汽油，汽车尾气不仅使空气中的铅含量增加，也对路边的粮食蔬菜形成污染。1999年、2000年上海市连续2年对不同交通污染区的学龄儿童进行血铅水平及智商测定，初步评价了汽油无铅化对学龄儿童的血铅及智商影响，证明汽油无铅化可有效降低儿童的大气铅接触及学龄儿童血铅浓度 ［5］ 。李其林 ［6］ 等通过对公路边污染区（离公路50m以内）和对照区（离公路100m以外）土壤和蔬菜铅含量的研究发现，在公路边50m以内汽车尾气明显增加了土壤和蔬菜的铅含量。 2.1.2 学习用品和玩具 色彩艳丽的学习用品和玩具表面一般涂有鲜艳的油漆，铬酸铅是黄色和绿色油漆中常用的颜料，国产玩具和学习用品铅含量普遍较高，幼儿常有吸吮手指和咬啃玩具的习惯，加上有些儿童不注重洗手，通过手摸口啃直接摄入铅。 2.1.3 食品的污染及不良的饮食习惯 广泛的环境污染使日常食品中常含有微量的铅，另外不良的生活习惯也能增加铅的摄入量，如常食含铅高的食品（传统制作的松花蛋、爆米花等）。 2.2 内源性 2.2.1 母源性 近年来对母源性铅污染的研究也引起一些学者的关注，多项研究结果提示，高血铅水平的孕妇可通过胎盘将铅转移给胎儿。郭艳芳 ［7］ 、蒋新液 ［8］ 、黄惠萍 ［9］ 、张晓坤 ［10］ 等对孕妇及新生儿脐血铅水平进行监测研究，结果显示，新生儿脐血铅水平与母亲血铅、母亲孕期居住环境等因素呈显著性相关，孕妇血铅含量的高低直接影响胎儿、婴儿的血铅含量。母源性铅污染也是儿童铅中毒的重要因素之一。 2.2.2 骨源性 也称内源性铅暴露，即沉积于骨骼（储存池）中的铅溶解进入血液。成人摄入体内的铅90%以上蓄积于骨骼中，儿童仅占66.7%左右，且儿童储存池中的铅流动性较大，易引起内源性铅暴露。 3 毒理学机制3.1 分子学机理 杜林等 ［11］ 综述了铅毒产生的分子学机理。 3.1.1 铅对染色体的影响 在细胞分裂时期干扰纺锤体的形成，从而造成不正常染色体数量增加，染色体畸变和姐妹染色体交换频率上升。 3.1.2 铅对关键酶的影响 在体外实验中，在二氯化铜存在的条件下，DNA聚合酶变得非常不准确，碱基对错配频率增加，不能正确复制DNA。另外，铅对由RNA聚合酶催化的RNA合成也有影响，铅有抑制DNA聚合酶β亚基的作用。重金属离子，包括铅，能够影响很多酶，尤其是富含巯基（SH）的，它可以替代与这些酶结合的重要元素，如镁，钙，铁，铅和锌，如前所述，几种参与血红素合成的酶均能被铅抑制。另外，铅也能抑制兔肝中黄嘌呤氧化酶和鸟嘌岭氨基水解酶的。铂与钙比较相似，在某些条件下，铅能置换钙。体内实验表明，铅可与钙一起进入突触体，铅能激活蛋白激酶C。铅也可抑制或激活不同的受体激活和电压激活的离子通道。在HL-600细胞中，铅可刺激磷脂酶AZ活性提高，从而增加溶血磷脂的活性。 3.1.3 铅对基因表达的影响 谷胱甘肽转移酶（GST-P）在化学诱导肝癌发生的老鼠的癌前期损伤和肝癌中表达量特别高，四离子铅可以增加老鼠肝和肾中GST-P的表达量。 3.2 氧化损伤方面的铅毒机制 ［12］ 3.2.1 诱导活性氧产生 铅通过干扰卟啉类物质的代谢，影响血红素的合成而诱导活性氧的产生;微量的铅既可抑制含巯基δ氨基γ/酮戊酸脱水酶和血红素合成酶，从而影响血红素的合成。由于负反馈作用，血红素的合成受阻会刺激δ氨基γ/酮戊酸脱水酶活性，增加δ氨基丙酸的合成，造成δ氨基丙酸在血液和尿中积累。δ氨基丙酸可发生烯醇化，形成烯醇式δ氨基丙酸，后者能和氧合血红蛋白偶联产生超氧自由基、过氧化氢和羟自由基。烯醇式δ氨基丙酸自由基还会进一步破坏DNA。另外，血红素代谢受阻可以造成血液中锌原卟啉的增加，该物质即可导致其他分子的损伤，更能通过光敏反应把分子氧激发为超氧阴离子自由基，直接诱发脂质过氧化，产生更多自由基。 3.2.2 影响细胞膜的保护作用 除了直接诱导活性氧产生外，促氧物质也能依靠增加细胞膜的敏感性来间接诱导活性氧产生。研究发现，铅处理后，红细胞膜变脆，透性增加，结合于膜上的酶和蛋白质组成发生改变，膜脂质的过氧化水平增加。铅除促进膜脂过氧化外，还影响膜脂质的组成，研究发现铅对磷酯酰胆碱具有强烈的束缚作用，铅中毒后的红细胞膜磷酯酰胆碱水平大大下降:转变的膜脂质成分可导致细胞膜完整性、渗透能力的变化从而增加细胞对脂质过氧化的敏感性。 #p#分页标题#e# 3.2.3 影响细胞抗氧化系统正常功能 铅能显著提高血红蛋白的自动氧化，而超氧化物歧化酶和过氧化氢酶能抑制其自动氧化的过程，说明超氧阴离子自由基和H 2 O 2 可能参与血红蛋白的自动氧化过程，推测铅离子可能依靠与氧合血红蛋白的相互作用而诱导活性氧产生，并最终导致红细胞膜的氧化损伤;大量研究表明，在接触铅的动物和工人身上发现，铅中毒会降低细胞中一些抗氧化酶的活性和细胞内抗氧化剂含量。对某些酶，铅主要通过与酶蛋白中的巯基（这些巯基有时就是其活性中心）结合而抑制酶活性，如谷胱甘肽还原酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶:铅对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（该酶含许多巯基）有极强的抑制作用，该酶催化葡萄糖-6-磷酸产生NADPH。后者为氧化型谷胱甘肽转化成还原型谷胱甘肽所必需，故它在细胞的抗氧化中起着重要作用。铅除了与酶中巯基结合降低酶活性外，还作为非竞争性抑制剂，影响酶与葡萄糖-6-磷酸和NADPH结合，而对另一些酶，则是通过影响酶中的微量元素有效性发生作用的。硒是的必需成分，铁和铜，锌，锰分别是辅基，铅都影响它们的吸收。细胞中受铅影响最大的抗氧化物是还原型谷胱甘肽。铅除通过抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶阻止其再生外，还可直接与其所含的半胱氨酸的巯基结合，干扰它发挥抗氧化活性。 4 对健康的影响 ［13］4.1 对造血系统的影响 铅中毒可导致贫血，在儿童主要引起小细胞低色素性贫血。 4.2 对神经系统的影响 铅对儿童神经行为的影响始于胎儿时期的铅接触。铅很容易通过胎盘，且发育中的内皮细胞不成熟，所以铅很容易通过血脑屏障，因而铅对发育中的中枢神经系统的损害尤其明显。铅抑制神经元的增殖和分化，并蓄积于内皮细胞，直接破坏血脑屏障。铅可选择性地积聚在中枢具有学习和记忆功能的海马区内，降低突触兴奋性持续升高幅值，影响学习，记忆和认知功能。铅对新生儿行为能力、神经软体征和肌张力评分与脐血铅含量呈负相关关系。除此之外，铅对儿童智商（IQ）的影响也很大，儿童IQ值随血铅含量升高而下降。 4.3 对其它器官系统的影响 铅对心血管、肝脏，肾脏，骨骼等器官也有一定毒性作用。长期铅接触可导致血压升高、心肌炎和心肌损害。铅对胃粘膜有直接作用，可以破坏胃粘膜再生能力，使胃粘膜出现炎症性变化。并抑制肠壁碱性磷酸酶和ATP酶的活性，使平滑肌痉挛，引起腹疼。对肾脏损害主要是影响肾小管上皮细胞线粒体的功能，抑制Na + -K + ATP酶等 的活性，引起肾小管功能障碍甚至损伤。 5 驱铅5.1 驱铅西药 ［14］ 传统驱铅药物依地酸钙（CaEDTA）、钙促排灵（CaDTPA）。动物试验证明此药可引起肾小管坏死，临床上也有注射CaEDTA致死的报告。且这两种药物是广谱络合剂，尿中排铅同时也排出大量人体不可缺少微量元素（锌、铜、锰、铁等），故临床上逐渐少用。 二琉基丁二酸钠（NaDMS）是我国创用的治疗铅中毒的有效药物。它对肾脏无毒，用药使上述微量金属的尿排出量增加不多，对一般慢性铅中毒与急性发作的铅绞痛的疗效与CaED-TA相等，可作为治疗铅中毒的首选药物。NaDMS可肌注或静脉经注，副作用有口臭、头晕、头痛，恐心、呕吐、四肢酸痛等。 二琉基丁二酸（DMSA）可以口服，给药方便。动物试验表明它可以降低助组织内铅含量，对铅性脑病可作为首选药物试用。但口服吸收较慢，见效也较慢，对有恶心呕吐的急性铅绞痛患者难以应用。此外，不少食物、饮料中含有微量铅，口服进入消化道的DMSA可与之络合成易于吸收的水活性铅络合物，使消化道中的铅转移到血液中，减少粪铅的自然排泄而增加尿铅排出，因此不适用于由消化道吸收而来的铅中毒。 D膏霉胺也有尿驱铅作用，可口服，但易引起过敏反应，药源稀少，价格昂贵。 5.2 多种营养素和保健制剂 我国儿童铅中毒多为无症状的轻中度中毒，传统药物驱铅副作用大，在驱铅的同时易排出体内锌、铜、锰，铁等微量元素，影响儿童的正常发育.近年采，随着铅毒作用的逐渐阐明，使用对铅毒有拮抗作用和抗氧化作用的营养素驱铅已成为儿童铅中毒防治的一种趋势。一些元素（如钙、锌、铁，硒等）、维生素（如B1、C、E、D6等）、氨基酸（如乙酰半胱氨酸、牛黄酸、蛋氨酸等）和其他食物成分（如果胶和食物纤维）等，无论单用还是联合使用 ［15］ 都有一定的驱铅效果。目前国内生产的多种保健类驱铅产品也多是由多种营养素配比而成，适用于无症状的轻中度儿童铅中毒的防治。 5.3 中药 近年来，中药驱铅研究也有了一些进展.在传统的辨证理论解毒祛邪，补睥扶正基础上，佐以西医驱铅理论，研制生产了一些中药成剂，如智杞颗粒、杞枣口服液等已被国家药品监督管理局批准用于临床。与传统驱铅西药相比减少了副作用，增加了安全性。 参考文献: ［1］傅松涛.儿童铅中毒防治.铅中毒问题的认识历程［M］.太原:山西科技出版社，16～17. ［2］连晏珠，陈冬玲，林丽军.广州市东山区0～6岁儿童血铅水平调查及对策探讨［J］.广东微量元素科学，2002，（10）8:59～62. ［3］陈欣欣，滕红红，王风芝，等.北京市0～6岁儿童血铅水平与相关影响因素的研究［J］.中华流行病学杂志，2003，（24）10:868～871. ［4］戚其平，杨艳伟，姚孝元，等.中国城市儿童血铅水平调查［J］.中华流行病学杂志，2002，（23）3:162～166. ［5］袁东，叶舜华，徐晓辉.无铅汽油使用后学龄儿童血铅、智商变化及经济效益初探［J］.环境与职业医学，2004（21）2:104～106，152. ［6］李其林，王显军.汽车尾气对土壤和蔬菜中铅含量的影响［J］.生态环境，2004（13）1:7～18. ［7］李明霞，李维城，郭艳芳，等.维汉孕妇及新生儿脐血铅水平与环境因素的相关性研究［J］.广东微量元素科学，2001（8）10:19～24. ［8］蒋新液，诸华，章斐然，等.儿童血铅与胎儿期铅污染的关系［J］.中华预防医学杂志，2001（35）1:42～43. #p#分页标题#e# ［9］黄惠萍.680例孕妇血铅水平及其对胎儿、婴儿的影响［J］.国际医药卫生导报，2004（10）8，68～69. （下转第639页） （上接第646页） ［10］张晓坤，郑涛.孕产妇血铅水平及其对新生儿影响的相关性研究［J］.实用医技杂志，2003（10）12:1336～1337. ［11］杜林，黄鸿志，王雅茵.铅中毒及其防治研究进展［J］.广东微量元素科学，2001（8）5:9～18. ［12］郭碧花，张星海.抗氧化剂对铅毒的作用及机制探讨［J］.中国工业医学杂志，2004（17）2:100～104. ［13］刘慧，李英娥，随挂英.儿童铅中毒的研究进展［J］.济宁医学院学报，2003（26）1，26～28. ［14］翁坤荣.铅中毒治疗的新进展［J］.广东微量元素科学，1999（6）3:15～17. ［15］张成海，金亚平，陈叶，等.多种营养素联合拮抗铅中毒的实验研究［J］.中国工业医学杂志，2002（16）2:78～81. 作者单位: 1.平顶山市卫生防疫站门诊部，河南平顶山 467000; 2.平顶山第一人民医院门诊部，河南平顶山 467000. |